天狼影视

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苯并咪唑驱虫药组合物.pdf

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苯并咪唑 驱虫 组合
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摘要
申请专利号:

天狼影视CN200980139535.4

申请日:

20091002

公开号:

CN102176899B

公开日:

20130925

当前法律状态:

有效性:

有效

法律详情:
IPC分类号: A61K9/08,A61K31/4184 主分类号: A61K9/08,A61K31/4184
申请人: 硕腾W有限责任公司
发明人: R·B·阿尔布莱特,M·C·劳伦斯,S·S·萨布尼斯,S·兰詹
地址: 美国新泽西
优先权: 61/103,675
专利代理机构: 中国国际贸易促进委员会专利商标事务所 代理人: 周海燕
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法律状态
申请(专利)号:

CN200980139535.4

授权公告号:

法律状态公告日:

法律状态类型:

摘要

本发明提供一种兽用驱虫组合物,包括:至少10%w/v的苯并咪唑驱虫药;和b)与水不混溶性溶剂系统,其包含内酯溶剂、挥发油和表面活性剂。

权利要求书

1.一种兽用驱虫组合物,包含a)15%至40%w/v的三氯苯达唑;和b)与水不混溶性溶剂系统,所述系统包含内酯溶剂、挥发油和表面活性剂,所述内酯溶剂选自γ-己内酯、γ-丁内酯、δ-己内酯、γ-十二内酯、γ-壬内酯、δ-癸内酯、γ-癸内酯和δ-十二内酯,所述挥发油选自1,8-桉树脑和1,4-桉树脑,所述表面活性剂选自聚乙二醇甘油辛/癸酯、聚乙二醇单月桂酸酯、和聚乙二醇二月桂酸酯。2.权利要求1的组合物,其中所述三氯苯达唑是以20%-25%w/v的量存在。3.权利要求2的组合物,其中所述内酯溶剂是γ-己内酯以及所述挥发油是1,8-桉树脑。4.权利要求3的组合物,其中所述γ-己内酯是以10%-40%w/v的量存在和所述1,8-桉树脑是以10%~35%w/v的量存在。5.权利要求4的组合物,其中所述表面活性剂是聚乙二醇甘油辛/癸酯。6.权利要求5的组合物,其中所述聚乙二醇甘油辛/癸酯是以40%-50%w/v的量存在。7.权利要求1的组合物,其还包括大环内酯类。8.权利要求7的组合物,其中所述大环内酯是莫昔克丁。9.权利要求8的组合物,其中所述莫昔克丁是以0.5%w/v的量存在。10.一种兽用驱虫组合物,包含:a)15%-40%w/v的三氯苯达唑;和b)与水不混溶性溶剂系统,所述系统包含γ-己内酯、1,8-桉树脑和聚乙二醇甘油辛/癸酯。11.权利要求10的组合物,其还包含0.5%w/v的莫昔克丁。12.权利要求11的组合物,其还包括稳定剂。13.一种兽用驱虫组合物,包含:a)20%w/v的三氯苯达唑;b)0.5%w/v的莫昔克丁和c)与水不混溶性溶剂系统,所述系统包括γ-己内酯,1,8-桉树脑和聚乙二醇甘油辛/癸酯。14.权利要求13的组合物,其中所述γ-己内酯是以10%-40%w/v的量存在;所述1,8-桉树脑是以5%-50%w/v的量存在;和所述聚乙二醇甘油辛/癸酯是以30%-60%w/v的量存在。15.权利要求13或14的组合物,其还包括丁羟甲苯。16.兽用驱虫组合物在制备在恒温动物中治疗寄生虫的药物中的用途,所述驱虫组合物包含:a)15%至40%w/v的三氯苯达唑;和b)与水不混溶性溶剂系统,所述系统包含内酯溶剂、挥发油和表面活性剂,所述内酯溶剂选自γ-己内酯、γ-丁内酯、δ-己内酯、γ-十二内酯、γ-壬内酯、δ-癸内酯、γ-癸内酯和δ-十二内酯,所述挥发油选自1,8-桉树脑和1,4-桉树脑,所述表面活性剂选自聚乙二醇甘油辛/癸酯、聚乙二醇单月桂酸酯、和聚乙二醇二月桂酸酯。17.兽用驱虫组合物在制备在恒温动物中治疗寄生虫的药物中的用途,所述驱虫组合物包含:a)20%-25%w/v的三氯苯达唑;和b)与水不混溶性溶剂系统,其包含10~40%w/v的γ-己内酯、5~50%w/v的1,8-桉树脑和30~60%w/v的聚乙二醇甘油辛/癸酯。18.权利要求16或17的用途,其中所述的驱虫组合物还包括大环内酯类。19.权利要求18的用途,其中所述大环内酯类是莫昔克丁。20.权利要求19的用途,其中莫昔克丁是以0.5%w/v的量存在和所述三氯苯达唑是以20%w/v的量存在。21.权利要求20的用途,其中所述组合物是作为浇泼剂施用的。22.一种制备兽用驱虫组合物的方法,所述方法包括:组合i)三氯苯达唑和ii)与水不混溶性溶剂系统,所述系统包含γ-己内酯,1,8-桉树脑和聚乙二醇甘油辛/癸酯。23.权利要求22的方法,其中还包括莫昔克丁和丁羟甲苯。

说明书

发明背景 

天狼影视蠕虫病是一种影响动物,特别是温血动物的广泛发生的疾病,导致重大的经济损失。对此感染特别敏感的是绵羊、牛、山羊、马和其他家养食草动物。人们已经发现,很多已知的驱虫药对导致此感染的特定的寄生虫具有不同程度的效力。一些类型的驱虫药具有更广或更窄谱的活性,即它们能治疗与更广或更小范围的寄生虫有关的感染。 

特别有用的一类驱虫药是阿弗菌素和米尔倍霉素类,例如阿巴克丁、伊维菌素、多拉克丁、米尔倍霉素D和莫昔克丁。它们对寄生性蛔虫和一些外寄生虫具有活性,但是对绦虫和吸虫(肝蛭)没有活性。 

肝吸虫是一种全球性的疾病,主要感染牛和绵羊,但也会发生于很多其他动物包括马、猪、山羊、兔,至少在澳大利亚还会发生于本地特产动物例如袋鼠和袋熊。人也会被肝吸虫感染。肝吸虫可以导致严重的经济损失。据估计,由于肝吸虫病,全球的损失在每年30亿美元以上。在绵羊中,肝吸虫感染减少了产出,产出包括羊毛生长和羊毛品质,产羔的百分比和羊羔的生长速度。绵羊也会死于肝吸虫感染。 

苯并咪唑,包括三氯苯达唑,由于它们的驱虫活性而广为人知。三氯苯达唑是一种特别有用的驱虫药,主要对吸虫,特别是肝吸虫具有活性。在U.S.4,197,307中描述了三氯苯达唑,也称作5-氯-6(2,3-二氯苯氧基)-2-甲硫基-1H-苯并咪唑。三氯苯达唑在肝吸虫的生命周期的任何阶段包括早期不成熟的吸虫、不成熟的吸虫和成熟的吸虫,都具有特别高的有效性。 

具有阿弗菌素/米尔倍霉素和三氯苯达唑的活性谱的驱虫活性物质的组合是人们需要的。但是,成功的组合制剂必须使该制剂在商业上合理的时间内具有物理稳定性;其活性物质具有化学稳定性;保持或超过各活性物质的药理学活性的水平,并能在适当的剂型中施用于动物。 

有利的是,制成液体制剂,其包含一种或多种驱虫活性物质,并易于通过倾倒于动物的背部来施用于动物。治疗剂的液体制剂可以是溶液或混悬液的形式。由于三氯苯达唑的高度不溶解性,难以提供包含三氯苯达唑的液体制剂。因此,包含三氯苯达唑的驱虫制剂一般是制成混悬液。但是混悬液制剂具有某些缺点。由于其的上述性质,当放置时混悬液中的颗粒物会沉降或沉淀到容器的底部。这种沉淀也可以导致沉淀物结块和固化,结果难以在震荡时再分散到混悬液中。由于沉淀会导致制剂中活性剂的浓度不同,这会产生进一步的问题。这样就难以确定和获得治疗动物的有效和安全剂量。当通过浇泼施用来使用时,混悬液也较难吸收。 

出于这些理由,人们期望提供浇泼用液体制剂(pour-on liquidformulations),其包含溶液形式,而非混悬液形式的三氯苯达唑。有时要求溶液能获得足够的生物利用度。溶液是液体制剂,包含溶于适当溶剂或互相可混溶溶剂的混合物中的一种或多种化学物质。但是,溶液中的物质通常比固态时对化学不稳定性更为敏感。 

当制备驱虫组合物时,必要的是,该组合物要保持活性化合物的化学活性和制剂的物理稳定性。这使得可以根据它们的预期用途来制备组合物,同时也具有作为商业产品的有用贮存时间。 

此外,适当的浇泼用液体制剂优选包括具有有效渗透过皮肤的能力的溶剂,因此使得驱虫活性更类似于是由动物全身性吸收的。优选地,适当的浇泼剂具有较低的冰点和较低的表面张力,以帮助施用浇泼剂,并且具有较高的水排斥力,以在下雨或其他暴露于水的条件下抑制从动物身上洗去。 

发明综述 

本发明提供一种兽用驱虫组合物,其包含在与水不混溶性溶剂系统中的至少10%w/v[优选10-40%w/v,例如15-25%w/v]的苯并咪唑驱虫药,所述与水不混溶性溶剂系统包含内酯溶剂、挥发油和表面活性剂。 

天狼影视此外,本发明提供一种兽用驱虫组合物,包含在与水不混溶性溶 剂系统中的10-40%w/v,优选约15%-约25%w/v的三氯苯达唑,所述与水不混溶性溶剂系统包含γ-己内酯、1,8-桉树脑和聚乙二醇甘油辛/癸酯(polyethylene glycol caprylic/capric glyceride)。 

天狼影视也提供一种在恒温动物中治疗寄生虫的方法。该方法包括给所述恒温动物施用兽用驱虫组合物,所述组合物包含在与水不混溶性溶剂系统中的至少10%w/v[优选10-40%w/v,例如15-25%w/v]的苯并咪唑驱虫药,所述与水不混溶性溶剂系统包含内酯溶剂、挥发油和表面活性剂。 

本发明进一步提供一种在恒温动物中治疗寄生虫的方法。该方法包括给所述动物施用兽用驱虫组合物,所述组合物包含在与水不混溶性溶剂系统中的至少10%w/v[优选10-40%w/v,例如15-25%w/v]的三氯苯达唑,所述与水不混溶性溶剂系统包含γ-己内酯、1,8-桉树脑和聚乙二醇甘油辛/癸酯。 

此外,本发明提供一种制备兽医学组合物的方法。该方法包括将苯并咪唑驱虫药和与水不混溶性溶剂系统混合,所述与水不混溶性溶剂系统包含内酯溶剂、挥发油和表面活性剂。 

附图简述 

天狼影视图1-4是在治疗后14天里存在于用实施例3和4的组合物治疗的血浆中的三氯苯达唑亚砜(三氯苯达唑的药理活性代谢产物)的量的图。 

发明详述 

本发明涉及包含苯并咪唑驱虫药的兽医学组合物。苯并咪唑类药物用于在家畜中治疗内寄生虫病,特征在于其广谱活性和低毒性。在一个实施方案中,该组合物包含苯并咪唑与其他驱虫化合物例如大环内酯的组合。 

所述兽用驱虫组合物包含在与水不混溶性溶剂系统中的至少10%w/v的苯并咪唑驱虫药,所述与水不混溶性溶剂系统包含内酯溶剂、挥 发油和表面活性剂。在一个实施方案中,该组合物是浇泼剂组合物。 

在一个实施方案中,该兽用驱虫组合物包含在与水不混溶性溶剂系统中的约15%-约25%w/v的三氯苯达唑,所述与水不混溶性溶剂系统包含γ-己内酯、1,8-桉树脑和聚乙二醇甘油辛/癸酯。 

天狼影视本文使用的术语“与水不混溶性溶剂系统”是指三种或更多种溶剂的非水系统,当混合时,这些溶剂基本上不能与水混合或达到均匀。一般而言,与水不混溶性溶剂系统在水中具有较低水平的溶解度,例如该溶剂混合物在水中的溶解度小于10%w/w,特别是小于5%w/w。 

本文使用的术语“浇泼剂组合物”等是指其中特别优选的施用途径是浇泼施用的组合物。典型地,之所以称之为“浇泼”剂是因为,它们是倾倒于动物的背部,通常从动物例如牛、羊或马的背隆部至尾端。 

本文使用的“苯并咪唑”是指苯并咪唑化学家族的一类兽医学化合物,例如噻苯达唑、坎苯达唑、帕苯达唑、甲苯达唑、芬苯达唑、奥芬达唑、奥苯达唑、阿苯达唑、阿苯达唑亚砜、苯硫脲酯、非班太尔、萘托比胺、三氯苯达唑、它们的盐或组合。 

天狼影视本文使用的术语“大环内酯”是指阿弗菌素和米尔倍霉素类化合物中的一种药物化合物,例如伊维菌素、阿巴克丁或多拉克丁,以及米尔倍霉素类例如米尔倍霉素D和莫昔克丁,或其组合。 

天狼影视本文使用的术语“w/w”是指重量/重量,术语“w/v”是指重量/体积,术语“mg/kg”是指毫克/每千克体重。 

天狼影视如上所述,该组合物可以包括苯并咪唑化合物与其他驱虫化合物例如大环内酯的组合。我们希望施用苯并咪唑化合物与大环内酯的组合,以扩大所要控制的寄生虫谱。理想地,包含苯并咪唑和大环内酯的兽医学组合物是稳定的、生物可利用的,并且易于作为浇泼制剂施用。 

天狼影视当与至少一种其他驱虫药例如大环内酯类或氨基乙腈类联合使用时,苯并咪唑在恒温动物中提供了良好的寄生虫控制。例如,三氯苯达唑具有抗肝吸虫活性,但对蛔虫或外寄生虫仅有一定的活性,莫昔克丁(一种大环内酯)对于蛔虫或外寄生虫具有高度活性,但作为抗吸虫药仅有很小的活性。此外,缩肽类,例如emodepside和氨基乙腈类例如 monepantel对蛔虫具有活性。 

天狼影视令人惊奇地,已经发现,苯并咪唑化合物和大环内酯可以配制成适合浇泼施用于恒温动物的澄清、均匀、与水不混溶的溶液。有利地,该组合物自乳化,以使苯并咪唑活性成分保留在溶液中并成为生物可利用的。该驱虫组合物有效对抗任何阶段的吸虫,并具有优良的透皮渗透性。此外,该组合物具有较低的表面张力,良好的防水性和较低的冰点,这些都是浇泼剂所希望有的性质。 

天狼影视适用于该组合物的苯并咪唑包括噻苯达唑、坎苯达唑、帕苯达唑、甲苯达唑、芬苯达唑、奥芬达唑、奥苯达唑、阿苯达唑、阿苯达唑亚砜、苯硫脲酯、非班太尔、萘托比胺、三氯苯达唑及其组合。在一个优选的实施方案中,该苯并咪唑驱虫药是三氯苯达唑。在肝吸虫的生命周期的任何阶段三氯苯达唑都能高度有效地抗肝吸虫。 

天狼影视适用于驱虫组合物的内酯溶剂包括但不限于下列物质:γ-己内酯、丁内酯、δ-己内酯、γ-十二内酯、δ-壬内酯、δ-癸内酯、γ-癸内酯和δ-十二内酯、其他烷基内酯及其组合。三氯苯达唑在这些内酯、类似的内酯及其组合中具有令人惊奇的良好的溶解能力。在一个优选的实施方案中,内酯溶剂是γ-己内酯。 

天狼影视该组合物的油组分优选是下列物质的挥发油,其选自而不限于:1,8-桉树脑(也称桉叶素)、1,4-桉树脑、Euganol、柠檬烯油(limoneneoil)、茶树油、香茅醇及其组合。在一个实施方案中,所述挥发油组分是1,8-桉树脑。 

天狼影视适用于该组合物的表面活性剂包括但不限于下列类型的乳化剂或表面活性剂:聚乙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇甘油脂肪酸酯、醇-油转酯作用产物(alcohol-oil transesterification products)、聚甘油化脂肪酸、脂肪酸丙二醇酯、甘油单、二和三酯及其组合。优选可以是非离子表面活性剂。 

天狼影视在一个优选的实施方案中,所述表面活性剂是甘油单、二和三酯与聚乙二醇的单和二脂肪酸酯的混合物。例如,适当的表面活性剂是 (Gattefoss é,Saint-Priest,France),其主要由PEG酯 和具有中等酰基链的甘油酯组成。 也称PEG-8甘油辛/癸酯。另一种适当的表面活性剂是PEG-6甘油辛/癸酯。适用于该组合物的其他表面活性剂是例如聚乙二醇单月桂酸酯、聚乙二醇二月桂酸酯、聚乙二醇单油酸酯、聚乙二醇二油酸酯或甘油聚乙二醇椰子油。 

天狼影视如上所述,该组合物可以任选包括苯并咪唑以外的至少一种驱虫药。在一个实施方案中,至少一种其他驱虫药选自:大环内酯类、四咪唑、左旋咪唑、缩肽类(例如,emodepside)、氨基乙腈类(例如,monepantel)及其组合。 

天狼影视在一个实施方案中,该组合物可以包括大环内酯类或氨基乙腈类。适用于本发明的组合物的大环内酯类包括米尔倍霉素D、阿弗菌素、伊维菌素、阿巴克丁、多拉克丁、莫昔克丁及其组合。氨基乙腈类包括monepantel。在一个优选的实施方案中,该组合物包括莫昔克丁。 

天狼影视驱虫化合物例如苯并咪唑、大环内酯和/或氨基乙腈类化合物的有效量可以根据化合物的效力、施用方法、宿主动物、目标寄生虫、感染的程度等来确定。在一个实施方案中,苯并咪唑是以约10%-约40%w/v的量存在。一般而言,优选量为约15-25%w/v的苯并咪唑例如三氯苯达唑,量为约0.01-2.0%w/v、优选0.5%w/v的大环内酯、例如莫昔克丁是适当的。 

天狼影视该组合物包含与水不混溶性溶剂系统,所述与水不混溶性溶剂系统包含内酯溶剂、挥发油和表面活性剂。在该组合物中内酯溶剂可以以约10%-约40%w/v的量存在。挥发油可以以约5%-约50%w/v的量存在。在一个优选的实施方案中,挥发油是以约10%-约35%w/v的量存在。表面活性剂是以约30%-约60%w/v的量存在。在一个优选的实施方案中,表面活性剂是以约40%-约50%w/v的量存在。 

天狼影视有利地,该兽医学组合物提供了易于施用且具有有效的生物利用性的驱虫成分。因此,本发明提供一种在恒温动物中治疗寄生虫的方法,包括给所述动物施用包含在与水不混溶性溶剂系统中的至少10%w/v的苯并咪唑驱虫药的组合物,所述与水不混溶性溶剂系统包含内酯溶剂、挥发油和表面活性剂。 

在一个实施方案中,该治疗方法包括给动物施用包含在与水不混溶性溶剂系统中的约15%-约25%w/v的三氯苯达唑的兽用驱虫组合物,所述与水不混溶性溶剂系统包含γ-己内酯、1,8-桉树脑和聚乙二醇甘油辛/癸酯。 

天狼影视在该方法的一个实施方案中,苯并咪唑驱虫药是三氯苯达唑。在所施用的组合物中三氯苯达唑可以以约10%-约40%w/v的量存在。 

天狼影视在该方法的另一个实施方案中,所施用的组合物还包括至少一种其他驱虫药,其选自但不限于下列物质:大环内酯类、四咪唑、左旋咪唑、缩肽类、氨基乙腈类及其组合。在一个优选的实施方案中,所述其他驱虫药是莫昔克丁。莫昔克丁优选以约0.01-约2%w/v的量存在。 

天狼影视在该方法的一个实施方案中,该组合物包含γ-己内酯作为内酯溶剂。该内酯溶剂可以约10%-约40%w/v的量存在。 

天狼影视在该方法的其他实施方案中,挥发油组分是1,8-桉树脑。该挥发油可以约5%-约50%w/v的量存在。 

天狼影视在该方法的另一个实施方案中,表面活性剂是甘油单、二和三酯与聚乙二醇的单和二脂肪酸酯的混合物。该表面活性剂可以约30%-约60%w/v的量存在。 

天狼影视在一个实施方案中,该组合物可以作为浇泼剂组合物施用于动物。典型地,浇泼剂组合物从背部至头尾而施用于动物的皮肤。 

适合在该方法中治疗的恒温动物包括:猪、牛、绵羊、马、山羊、骆驼、水牛、驴、扁角鹿、驯鹿等,优选猪、牛、马或绵羊。 

在实际的实践中,本发明的组合物可以以宿主动物的每kg体重数mg的活性驱虫成分的剂量率施用。适用于本发明的方法的剂量率各异,取决于施用方式、宿主动物的种类和健康、目标寄生虫、感染或侵袭的程度、饲养地、其他杀寄生虫化合物的效力等。 

本发明也提供一种制备兽医学组合物的方法。该方法包括组合i)苯并咪唑驱虫药和ii)与水不混溶性溶剂系统,所述溶剂系统包含内酯溶剂、挥发油和表面活性剂。在一个实施方案中,所述组合包括将苯并咪唑驱虫药溶于表面活性剂的溶液,形成苯并咪唑/表面活性剂溶液; 和将该苯并咪唑/表面活性剂溶液与挥发油和内酯溶剂混合,形成该组合物。 

天狼影视在一个实施方案中,该方法还包括向该组合物中加入至少一种其他驱虫药。在一个实施方案中,所述至少一种其他驱虫药是大环内酯、氨基乙腈或其组合。在该方法的另一个实施方案中,可以向该组合物中加入稳定剂。在一个实施方案中,所述稳定剂是丁羟甲苯(BHT)。 

天狼影视适用于该制备方法的大环内酯类包括米尔倍霉素D、阿弗菌素、伊维菌素、阿巴克丁、多拉克丁、莫昔克丁及其组合,优选莫昔克丁。 

适用于该制备方法的氨基乙腈类包括monepantel。 

天狼影视适用于该制备方法的苯并咪唑包括噻苯达唑、坎苯达唑、帕苯达唑、甲苯达唑、芬苯达唑、奥芬达唑、奥苯达唑、阿苯达唑、阿苯达唑亚砜(albendazole sulfoxide)、苯硫脲酯、非班太尔、萘托比胺、三氯苯达唑及其组合,优选三氯苯达唑。 

本领域技术人员将会清楚,当在兽医学中使用或制备以使用本发明的组合物时,它们也可以包含其他载体、稳定剂、缓冲剂、防腐剂或本领域公知的其他成分。 

为了跟清楚地理解本发明,下面描述如下的实施例。这些实施例仅是解释性的,而不能理解为以任何方式限制本发明的精神或根本原理。的确,除了本文所示和所述的那些以外,由下文所述的实施例和上述的说明,本发明的各种变形对于本领域技术人员将是显而易见的。这些变形也意欲落在所附权利要求的范围内。 

实施例

天狼影视实施例1  制备驱虫组合物的方法

天狼影视可以根据下列方法制备浇泼用兽用驱虫组合物。将Labrasol(一种表面活性剂)加入到混合罐中,并将该表面活性剂加热至约60℃。然后向加热后的表面活性剂中加入三氯苯达唑。一旦形成溶液即停止加热。然后将该溶液冷却至约40℃,然后在持续混合下将1,8-桉树脑(一种 挥发油)加入到该混合槽中。当该溶液已经冷却至约30℃时,在持续混合下加入γ-己内酯。然后向混合管中加入稳定剂例如丁羟甲苯(BHT),并混合至溶解。然后加入莫昔克丁,并混合至溶解。通过2μm过滤筒(Pall Corporation,East Hills,NY)过滤所得溶液,并包装入适用于兽医学浇泼用的瓶中。 

尽管上文描述了方法的一个优选实施方案,在本发明关注范围内的是,可以以不同顺序加入各组分。例如,在另一个实施方案中,首先向混合罐中加入内酯溶剂,然后在持续混合下加入挥发油。然后加入苯并咪唑驱虫药,再加入表面活性剂。在该方法的一个或多个步骤中,可以使用加热来促进溶液的形成。随后将该溶液冷却至约25-30℃,然后加入稳定剂,并混合至溶解。然后加入莫昔克丁或另一种适当的驱虫药,并混合至溶解。过滤所得组合物并与上述类似进行包装。 

实施例2  浇泼用兽用组合物

下表I显示了本发明的代表性的驱虫组合物的各种实施方案。这些组合物适合在恒温动物例如牛、鹿和/或绵羊中作为浇泼剂施用。 

表I.驱虫组合物的实施方案 

实施例3  吸虫试验

天狼影视用感染肝吸虫的牛进行试验,以比较本发明的其他实施方案与对照组的效力,其中所述其他实施方案包含i)0.42%w/v或0.5%w/v的莫 昔克丁和ii)15,20或25%三氯苯达唑,以及两种其他的治疗药。下表II提供了用于本吸虫试验的组合物的实施方案。 

天狼影视表II.用于实施例3的吸虫试验的实施方案 

将动物分为12个治疗组,每组8只动物。第1-3组中的动物接受组合物E。第4-6组的动物接受组合物F。第7和8组的动物接受组合物G。第9和10组的动物接受包含0.5%w/v阿巴克丁和30%w/v三氯苯达唑的商用抗吸虫药。第11组的动物接受包含0.5%w/v莫昔克丁的商用组合物,以仅评价对线虫的效力。第12组的动物不接受治疗。在第0日,所有动物都通过实验方法感染肝片吸虫(Fasciola hepatica)。在第28(较早的不成熟期)、第42(不成熟期)和第84(成年期)天进行治疗。当进行吸虫计数时,在该研究的第96-100天处死牛。向动物的背部施用作为浇泼剂的治疗组合物,从背隆部至尾端。 

天狼影视在吸虫试验期间,根据已知方法,用反相高效液相色谱分析在治疗后14天里测定血浆中存在的三氯苯达唑亚砜(三氯苯达唑的活性代谢产物)的量。动物的血浆中存在三氯苯达唑亚砜表明母体药物已经通过动物的皮肤被吸收并通过肝脏代谢。为了有效治疗肝吸虫感染,三氯苯达唑驱虫药需要到达寄生虫细胞内的其特定受体,以发挥其作用。用本领域公知的方法进行总蠕虫的计数。 

天狼影视在下列参考文献中描述了用于评价驱虫组合物效力的指导方针:World Association for the Advancement of Veterinary Parasitology (WAAVP)2nd Edition of guidelines for evaluating the efficacy ofanthelmintics in ruminants (bovine,ovine,caprine).I.B Wood等人,Veterinary Parasitology,58 181-213(1995);和Good ClinicalPractices.VICH GL9.International Cooperation onHarmonization of Technical Requirements for Registration ofVeterinary Medicinal Products。 

检测到接受组合物E、F或G的治疗组以及接受商购抗吸虫药的治疗组的血浆中的三氯苯达唑亚砜。令人惊奇地,与剂量率为30mg/kg三氯苯达唑的商用抗吸虫药相比,用剂量率为20mg/kg三氯苯达唑的组合物F治疗的动物血浆中发现了高水平的所述亚砜代谢产物。参见图1和2,它们显示了当在用于早期不成熟吸虫的第28天(图1)或用于不成熟吸虫的第42天(图2)进行治疗时三氯苯达唑亚砜的药代动力学曲线。不受任何一种理论的限制,很可能的是,本发明的组合物中使用的溶剂系统增强了向动物皮肤中的渗透,使得活性物质更能被吸收以及通过肝代谢。 

该试验的吸虫效力结果如表III所示,其中相对于未接受治疗的动物组评价了各组的效力。在表III中,“moxi”、“tricla”和“Tx”分别是“莫昔克丁”、“三氯苯达唑”和“治疗”的缩写。28天的治疗日对应于4周龄的较早的不成熟期吸虫的治疗。42天的治疗日对应于6周龄的不成熟吸虫的治疗。此外,84天的治疗日对应于12周龄的成年吸虫。 

表III动物组效力 

表III中所示的结果表明,组合物E、F和G有效对抗较早的不成熟期、不成熟期和成年期阶段的吸虫,组合物F和G显示了最大的效力。 

此外,该结果还表明,剂量率为20mg/kg三氯苯达唑(第4-6组)的组合物F抗较早的不成熟期和不成熟期吸虫的有效性与剂量率为30mg/kg三氯苯达唑(第9-10组)的商用抗吸虫药相当。 

天狼影视实施例4  其他牛试验得到的结果汇总

下表Iva显示了在牛的比较血浆水平研究中使用的组合物。 

表IVa 

附图3是在治疗后14天里动物血浆中存在的三氯苯达唑亚砜量的图。如上所述,动物血浆中存在三氯苯达唑亚砜表明三氯苯达唑通过动物的皮肤被吸收并通过肝脏代谢。附图3汇总了表IVa所概括的不同制剂中观察到的差异。需要注意的是,与剂量为30mg/kg三氯苯达唑的商用产品相比,剂量均为20mg/kg三氯苯达唑(TBZ)的制剂AA、BB和CC得到了相当或更高的血浆水平。这表明,本发明的组合物能更好地渗透入皮肤。 

在下表IVb中概括了本发明的更优透皮吸收的另一个实施例,其显示了在另一个比较吸虫研究中使用的组合物。 

表IVb 

天狼影视附图4是在治疗后14天里吸虫试验的牛血浆中存在的三氯苯达唑亚砜量的图。如较早前所述,动物血浆中存在三氯苯达唑亚砜表明三氯苯达唑通过动物的皮肤被吸收并通过肝脏代谢。附图4汇总了表IVb所概括的不同制剂中观察到的差异。制剂DD和EE是以30mg/kg给药的,这是该商用产品的推荐剂量,而制剂FF和GG是以20mg/kg的剂量率给药的。尽管只有2/3的剂量,但制剂FF和GG的血浆药代动力学性质仍然优于商用产品。这表明,本发明的组合物能更好地渗透入皮肤。 

实施例5稳定性研究

天狼影视进行稳定性研究,以确定本发明的组合物是稳定的。根据实施例1所述的方法制备实施例3的组合物F,并在环境(25℃)或40℃下储藏总共6个月。在下表V所示的各储藏期的结果中,测定了样品的总莫昔克丁和三氯苯达唑水平。 

天狼影视表V稳定性研究的结果 

表V的结果清楚地表明,储藏期间三氯苯达唑保留在溶液中。此外,在总共6个月的储藏期中三氯苯达唑和莫昔克丁都保持了稳定和活性。 

实施例6  物理性质

测定组合物F的物理性质,结果如下表VI所示。 

表VI物理性质 

天狼影视   物理性质   组合物F   冰点,℃   -20   粘度,cP   39.2   表面张力,Dyne/cm   36.3   闪点,°F   >150   耐水性,%洗下   1   接触角   0°

表VI的结果表明,本发明的组合物的物理性质为作为浇泼剂组合物使用提供了理想的性质。具体而言,组合物F具有较低的冰点(-20℃), 这有助于浇泼剂的施用。此外,组合物F较低的表面张力使该组合物易于在动物的身体上扩散。此外,组合物F是高耐水性的,这使得能被雨水或与其他水接触而洗脱的量较低,这也是浇泼剂组合物所期望有的性质。 

实施例7  驱虫组合物的其他实施方案

下表VII显示了本发明的代表性驱虫组合物的其他实施方案。这些实施方案是根据实施例1所述的方法制备的,不同点在于该组合物是不使用莫昔克丁(组合物I)或加入了莫昔克丁以外的其他驱虫药,例如阿巴克丁(组合物J)。 

表VII.驱虫组合物的其他实施方案 

天狼影视实施例8  驱虫组合物的其他实施方案

仍然是根据上述实施例1所述的方法制备的本发明的代表性驱虫组合物的其他实施方案,不同点在于使用了γ-己内酯以外的内酯溶剂。具体而言,用下列内酯溶剂中的一种制备组合物:丁内酯、δ-己内酯、γ-十二内酯、δ-壬内酯、δ-癸内酯、γ-癸内酯和δ-十二内酯。适当量的三氯苯达唑、莫昔克丁、稳定剂(例如,BHT)、挥发油(例如,1,8-桉树脑)、表面活性剂(例如,Labrasol)和内酯溶剂与上述相同。发现三氯苯达唑在这些内酯溶剂(参见下表VIII)和类似的内酯及其组 合中具有令人惊奇的良好的溶解性。 

天狼影视表VIII三氯苯达唑在各种内酯溶剂中的溶解度: 

  溶剂   三氯苯达唑溶解度(%w/w)   γ-己内酯,   16.8   γ-丁内酯,   >18.0   γ-十二内酯,   11.8   γ-壬内酯,   16.7   δ-癸内酯,   28.1   γ-癸内酯,   15.2   δ-十二内酯,   21.5

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